SETBP1 वेरिएंट में नई अंतर्दृष्टि न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के पीछे के तंत्र को प्रकट करती है

मैक्स प्लैंक इंस्टीट्यूट फॉर साइकोलिंग्विस्टिक्स (एमपीआई) में मैगी वोंग के नेतृत्व में एक अंतरराष्ट्रीय शोध दल ने पता लगाया है कि कैनोनिकल डेग्रोन क्षेत्र के बाहर SETBP1 मिसेंस वेरिएंट डीएनए बाइंडिंग, ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन और न्यूरोनल भेदभाव को बाधित कर सकता है – जो एक विशिष्ट, नैदानिक ​​​​रूप से विषम न्यूरोडेवलपमेंटल विकार को जन्म देता है।

पहले, SETBP1 उत्परिवर्तन दो ज्ञात विकारों से जुड़े थे: शिन्ज़ेल-गिडियन सिंड्रोम (एसजीएस), जो कि डेग्रोन क्षेत्र में मिसेन्स वेरिएंट के कारण होता है, जिससे विषाक्त लाभ-कार्य होता है और SETBP1 अगुणित अपर्याप्तता, जो आमतौर पर उत्परिवर्तन या विलोपन के कारण होती है।

हालाँकि, डिग्रॉन के बाहर के गलत वेरिएंट को कम समझा गया और अक्सर उन्हें “अनिश्चित महत्व के वेरिएंट” के रूप में लेबल किया गया।

शोध है प्रकाशित जर्नल में प्रकृति संचार.

आज तक का सबसे बड़ा समूह

वोंग के शोध के लिए, गैर-डीग्रोन SETBP1 वेरिएंट वाले 18 व्यक्तियों का अध्ययन किया गया – जो अब तक का सबसे बड़ा ऐसा समूह है। नैदानिक, आनुवांशिक और सेलुलर डेटा ने संज्ञानात्मक, भाषण और मोटर हानि की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ एक विशिष्ट विकार का खुलासा किया।

कार्यात्मक प्रयोगों से पता चला कि इनमें से कई प्रकार बाधित होते हैं:

• प्रोटीन स्थिरता (अक्सर विभिन्न गिरावट मार्गों के माध्यम से SETBP1 स्तर बढ़ रहा है)
• डीएनए-बाध्यकारी और ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण
• तंत्रिका संबंधी आकृति विज्ञान और विभेदन

विशेष रूप से, पी.(थ्र962डेल) वैरिएंट, एक एकल अमीनो एसिड विलोपन, जिसके परिणामस्वरूप सभी परीक्षण किए गए परीक्षणों में कार्य लगभग पूर्ण रूप से नष्ट हो गया। ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषणों ने अद्वितीय अभिव्यक्ति पैटर्न की पुष्टि की है जो आंशिक रूप से एसजीएस और अगुणित अपर्याप्तता के साथ ओवरलैप करते हैं लेकिन अलग नियामक प्रभाव भी दिखाते हैं।

समझ को नया आकार देना

यह अध्ययन एक यंत्रवत सातत्य के रूप में SETBP1-संबंधित स्थितियों की समझ को नया आकार देता है, जिसमें शास्त्रीय एसजीएस और अगुण अपर्याप्तता से परे एक तीसरी श्रेणी को जोड़ा गया है। नैदानिक ​​आनुवंशिकी के लिए, यह अनिश्चित SETBP1 वेरिएंट की व्याख्या में सुधार करता है और कार्यात्मक अनुवर्ती अध्ययनों के महत्व पर प्रकाश डालता है।

निष्कर्ष बहु-विषयक सहयोग की महत्वपूर्ण भूमिका को भी रेखांकित करते हैं, जिसमें जीनोमिक्स, ट्रांसक्रिप्टोमिक्स और सेल बायोलॉजी का संयोजन होता है ताकि यह पता लगाया जा सके कि कैसे सूक्ष्म आनुवंशिक परिवर्तन जटिल न्यूरोडेवलपमेंटल परिणामों को संचालित करते हैं।