कैंसर के पीछे एक सामान्य केआरएएस उत्परिवर्तन के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्यों को उजागर करना

नॉर्थवेस्टर्न जांचकर्ताओं की एक टीम ने कैंसर में एक सामान्य ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के उपन्यास आणविक आधार की खोज की है, जो निष्कर्षों के अनुसार नई चिकित्सीय रणनीतियों के विकास को सूचित कर सकते हैं। प्रकाशित में प्रकृति रासायनिक जीवविज्ञान.

शाना केली, पीएच.डी., रसायन विज्ञान, बायोमेडिकल इंजीनियरिंग और बायोकैमिस्ट्री और आणविक जेनेटिक्स की नीना बी श्वार्ट्ज प्रोफेसर, अध्ययन की वरिष्ठ लेखिका थीं। केली चैन जुकरबर्ग बायोहब शिकागो के अध्यक्ष भी हैं।

कैंसर में सबसे आम तौर पर उत्परिवर्तित ऑन्कोजीन में से एक, केआरएएस उत्परिवर्तन अग्नाशय कैंसर, पेट के कैंसर और गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर सहित अन्य में देखा जाता है। केआरएएस के उत्परिवर्तन लंबे समय से नए कैंसर उपचारों के विकास के लिए रुचि का लक्ष्य रहे हैं, लेकिन इन उत्परिवर्तनों के कारण हुए संरचनात्मक परिवर्तनों ने इसे लक्षित करना और रोकना विशेष रूप से कठिन बना दिया है।

पिछले शोध प्रयासों का लक्ष्य एक विशिष्ट केआरएएस उत्परिवर्तन, केआरएएस-जी12सी को लक्षित करना था, जिसने ट्यूमर के इलाज में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं। इन निष्कर्षों ने केली की टीम को एक और KRAS उत्परिवर्तन, KRAS-G12V की जांच करने और ऐसे जीन की पहचान करने के लिए प्रेरित किया जो विशेष रूप से KRAS-G12V प्रोटीन स्तर को नियंत्रित करते हैं जिन्हें बाद में चिकित्सीय रूप से लक्षित किया जा सकता है।

केली ने कहा, “हमने जो निर्णय लिया वह यह है कि उन अमीनो एसिड पर विशेष रूप से हमला करने के लिए एक छोटा अणु प्राप्त करने की कोशिश करने के बजाय, आइए एक जीन या प्रोटीन ढूंढने का प्रयास करें जो वास्तव में उस उत्परिवर्तित प्रोटीन के स्तर को नियंत्रित करता है।”

वाइल्ड-टाइप और KRAS-G12V सेल लाइनों में जीनोम-वाइड CRISPR-Cas9-मध्यस्थता नॉकआउट स्क्रीन का संचालन करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि जीन ELOVL6 को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में KRAS-G12V प्रोटीन की अभिव्यक्ति कम थी।

केली ने कहा, उन्होंने पाया कि ELOVL6, एक फैटी एसिड एलॉन्गेज़, कोशिका प्लाज्मा झिल्ली के उत्पादन में शामिल है, और ELOVL6 जिस लिपिड का उत्पादन करने में मदद करता है वह KRAS-G12V “एंकर” है।

केली, जो नॉर्थवेस्टर्न यूनिवर्सिटी के रॉबर्ट एच. लूरी कॉम्प्रिहेंसिव कैंसर सेंटर के सदस्य भी हैं, ने कहा, “जब हमने इस लिपिड एलॉन्गेज़ पर प्रहार किया, तो इसने चुनिंदा रूप से उस लिपिड को बाहर निकाल लिया जो उत्परिवर्तित केआरएएस को पसंद था, और इसलिए प्रोटीन का उत्परिवर्तित रूप झिल्ली से गिर जाता है और यह क्षीण हो जाता है और कोशिका से बाहर निकल जाता है।” “वह बड़ी खोज थी; बहुत अप्रत्याशित।”

इसके बाद, वैज्ञानिकों ने पाया कि KRAS-G12V-उत्परिवर्तित ट्यूमर वाले चूहों को ELOVL6-अवरोधक देने से ट्यूमर के विकास में कमी आई और जीवित रहने में सुधार हुआ।

केली ने कहा, ये निष्कर्ष उत्परिवर्ती केआरएएस-संचालित कैंसर के इलाज के लिए नई उत्परिवर्तन-विशिष्ट चिकित्सीय रणनीतियों के विकास की जानकारी दे सकते हैं।

केली ने कहा, “हम यह दिखाने में सक्षम थे कि यह संभावित रूप से एक ऐसा तरीका था जिससे एक नई थेरेपी बनाई जा सकती थी।” “अब हम एक स्टार्टअप कंपनी पर काम कर रहे हैं जहां हम इसे आगे ले जा सकेंगे और देख सकेंगे कि क्या यह ऑन्कोलॉजी के लिए एक नया दृष्टिकोण है।”