किडनी ऑर्गेनॉइड्स नेफ्रोनोफाइटिस के चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में हिप्पो सिग्नलिंग मार्ग को उजागर करते हैं

मानव-प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल-व्युत्पन्न किडनी ऑर्गेनॉइड का उपयोग करते हुए, साइंस टोक्यो के शोधकर्ताओं ने पता लगाया कि कैसे असामान्य हिप्पो सिग्नलिंग नेफ्रोनोफाइटिस में फाइब्रोसिस को प्रेरित करता है, जो एनपीएचपी1 की कमी के कारण होने वाला एक आनुवंशिक किडनी विकार है।

उनका निष्कर्ष में प्रकाशित स्टेम सेल अनुसंधान एवं थेरेपी, प्रदर्शित करें कि हिप्पो सिग्नलिंग मार्ग को बाधित करने से गुर्दे के ऊतकों में फाइब्रोसिस प्रभावी ढंग से दब जाता है। अध्ययन नेफ्रोनोफाइटिस के लिए एक नया चिकित्सीय लक्ष्य पेश करते हुए रोग तंत्र को स्पष्ट करने के लिए ऑर्गेनॉइड-आधारित रोग मॉडल की क्षमता पर प्रकाश डालता है।

नेफ्रोनोफथिसिस और इसकी चुनौतियों को समझना

नेफ्रोनोफथिसिस (एनपीएचपी) एक वंशानुगत किडनी रोग है जो किडनी के प्रगतिशील फाइब्रोसिस द्वारा विशेषता है, जिसमें किडनी के भीतर निशान ऊतकों का असामान्य संचय शामिल होता है। यह बच्चों और युवा वयस्कों में अंतिम चरण की किडनी की बीमारी के प्रमुख कारणों में से एक है, जो सभी बाल चिकित्सा डायलिसिस मामलों के लगभग 10% के लिए जिम्मेदार है।

दशकों के शोध के बावजूद, किडनी प्रत्यारोपण को छोड़कर, एनपीएचपी के लिए आज तक कोई प्रभावी उपचार उपलब्ध नहीं है।

यह रोग आमतौर पर एनपीएचपी1 जीन में उत्परिवर्तन या विलोपन से उत्पन्न होता है, जो स्वस्थ किडनी नलिकाओं को बनाए रखने के लिए आवश्यक नेफ्रोसिस्टिन-1 प्रोटीन बनाने के निर्देश प्रदान करता है। हालाँकि, बीमारी के अंतर्निहित सटीक तंत्र अस्पष्ट बने हुए हैं क्योंकि एनपीएचपी1-संबंधित एनपीएचपी के उपयुक्त पशु मॉडल मानव रोगियों में देखे गए गंभीर फाइब्रोटिक परिवर्तनों को पुन: उत्पन्न करने में विफल रहते हैं।

मानव-आधारित किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित करना

लंबे समय से चली आ रही इस चुनौती को दूर करने के लिए, इंस्टीट्यूट ऑफ साइंस टोक्यो (साइंस टोक्यो) के ग्रेजुएट स्कूल ऑफ मेडिकल एंड डेंटल साइंसेज के नेफ्रोलॉजी विभाग के जूनियर एसोसिएट प्रोफेसर कोइचिरो सुसा और स्नातक छात्र टेकफुमी सुजुकी के साथ एसोसिएट प्रोफेसर ईसेई सोहारा के नेतृत्व में एक शोध टीम ने मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम (आईपीएस) कोशिकाओं का उपयोग करके एक मानव-आधारित किडनी ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित किया।

प्रमुख लेखक सोहारा बताते हैं, “नेफ्रोनोफथिसिस में देखी गई एनपीएचपी1 की कमी को मॉडल करने के लिए, हमने एनपीएचपी1 जीन को हटाने के लिए जीनोम संपादन का उपयोग किया।” “इस तरह, हमने एनपीएचपी1-कमी वाली आईपीएस सेल लाइनें उत्पन्न कीं जो फिर त्रि-आयामी किडनी ऑर्गेनोइड में विभेदित हो गईं।” ये छोटी, स्व-संगठित किडनी संरचनाएं मानव नेफ्रॉन की वास्तुकला और कोशिका संरचना की सटीक नकल कर सकती हैं।

जब इन एनपीएचपी1-कमी वाले किडनी ऑर्गेनॉइड्स को निम्न स्तर के सूजन संकेतों (इंटरल्यूकिन-1बीटा) के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने आश्चर्यजनक फाइब्रोटिक परिवर्तन प्रदर्शित किए जो सामान्य किडनी ऑर्गेनॉइड्स में नहीं देखे गए थे।

विस्तृत सूक्ष्म और आणविक विश्लेषणों से फ़ाइब्रोनेक्टिन, कोलेजन और सीटीजीएफ जैसे फ़ाइब्रोसिस-संबंधित जीनों की अत्यधिक अभिव्यक्ति का पता चला, जो एनपीएचपी1-कमी वाले ऑर्गेनोइड में एक प्रमुख फ़ाइब्रोसिस सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण का संकेत देता है।

फाइब्रोसिस में हिप्पो सिग्नलिंग मार्ग की भूमिका

आगे की जांच से एनपीएचपी1-कमी वाले ऑर्गेनॉइड में हिप्पो सिग्नलिंग मार्ग की असामान्य सक्रियता का पता चला। हिप्पो सिग्नलिंग मार्ग एक आणविक नेटवर्क है जो ऊतक विकास और मरम्मत को नियंत्रित करता है, इस मार्ग के केंद्रीय सक्रियकर्ताओं – YAP और TAZ प्रोटीन की गतिविधि को नियंत्रित करके अत्यधिक घाव को रोकने में मदद करता है। एनपीएचपी1 की अनुपस्थिति इस विनियमन को बाधित करती है, जिससे अनियंत्रित फ़ाइब्रोटिक सिग्नलिंग होती है।

सोहारा कहते हैं, “हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि एनपीएचपी1 मरम्मत और फाइब्रोसिस के बीच संतुलन बनाए रखने के लिए हिप्पो मार्ग के घटकों के साथ बातचीत करता है।” “जब यह अंतःक्रिया खो जाती है, तो हिप्पो मार्ग अति सक्रिय हो जाता है, जिससे गुर्दे की क्षति बढ़ती है।”

परीक्षण उपचार और भविष्य की दिशाएँ

इस मार्ग को अवरुद्ध करने की चिकित्सीय क्षमता का पता लगाने के लिए, टीम ने ऑर्गेनॉइड मॉडल पर कई हिप्पो मार्ग अवरोधकों का परीक्षण किया। उनमें से, वर्टेपोर्फ़िन – एक प्रकाश-सक्रिय दवा जिसे मैक्यूलर डीजनरेशन नामक एक सामान्य आंख की स्थिति के इलाज के लिए पहले से ही मंजूरी दे दी गई है – का भी परीक्षण किया गया था। आश्चर्यजनक रूप से, वर्टेपोर्फ़िन ने फाइब्रोसिस मार्करों को प्रभावी ढंग से उलट दिया और फाइब्रोसिस से संबंधित जीन के संचय को भी कम कर दिया।

सुसा कहती हैं, “चूंकि वर्टेपोर्फिन पहले से ही नैदानिक ​​​​उपयोग में है, यह नेफ्रोनोफाइटिस के लिए तत्काल उपचार का विकल्प प्रदान करता है।”

कुल मिलाकर, यह शोध दुर्लभ किडनी रोगों के लिए स्टेम सेल अनुसंधान को व्यावहारिक उपचारों में बदलने की दिशा में एक बड़ा कदम है।

मानव आईपीएससी-व्युत्पन्न एनपीएचपी मॉडल पर दवाओं का सफलतापूर्वक परीक्षण करने वाले पहले अध्ययन के रूप में, यह दर्शाता है कि ऑर्गेनॉइड प्रौद्योगिकियां अधिक सटीक रोग मॉडलिंग और वैयक्तिकृत दवा परीक्षण के लिए पशु मॉडल की जगह कैसे ले सकती हैं।

भविष्य में, शोधकर्ता अतिरिक्त सिग्नलिंग मार्गों का अध्ययन करने और किडनी फाइब्रोसिस के लिए अधिक दवा उम्मीदवारों का परीक्षण करने के लिए अपने किडनी ऑर्गेनॉइड प्लेटफ़ॉर्म में सुधार करने की योजना बना रहे हैं, जिससे क्रोनिक किडनी रोगों के लिए सुरक्षित और अधिक प्रभावी उपचार का मार्ग प्रशस्त होगा।