एक ही जीन से वैकल्पिक प्रोटीन स्वास्थ्य और दुर्लभ बीमारी में अलग-अलग योगदान दे सकते हैं

लगभग 25 मिलियन अमेरिकियों को एक दुर्लभ आनुवंशिक बीमारी है, और उनमें से कई न केवल प्रभावी उपचार की कमी से जूझ रहे हैं, बल्कि अपनी बीमारी के बारे में अच्छी जानकारी की कमी से भी जूझ रहे हैं। चिकित्सकों को यह नहीं पता हो सकता है कि मरीज के लक्षणों का कारण क्या है, उनकी बीमारी कैसे बढ़ेगी, या यहां तक ​​​​कि स्पष्ट निदान भी नहीं होगा। शोधकर्ताओं ने उत्तर के लिए मानव जीनोम को देखा है, और कई रोग पैदा करने वाले आनुवंशिक उत्परिवर्तन की पहचान की गई है, लेकिन 70% रोगियों में अभी भी स्पष्ट आनुवंशिक स्पष्टीकरण का अभाव है।

एक पेपर में प्रकाशित में आण्विक कोशिकाव्हाइटहेड इंस्टीट्यूट के सदस्य इयान चीज़मैन, स्नातक छात्र जिमी ली और सहकर्मियों का प्रस्ताव है कि शोधकर्ता और चिकित्सक मरीजों के जीनोम को एक अलग तरीके से देखकर अधिक जानकारी प्राप्त करने में सक्षम हो सकते हैं।

सामान्य ज्ञान यह है कि प्रत्येक जीन एक प्रोटीन के लिए कोड करता है। कोई यह अध्ययन कर रहा है कि क्या किसी मरीज में जीन का उत्परिवर्तन या संस्करण है जो उनकी बीमारी में योगदान देता है, इसलिए उन उत्परिवर्तनों की तलाश करेगा जो उस जीन के “ज्ञात” प्रोटीन उत्पाद को प्रभावित करते हैं।

हालाँकि, चीज़मैन और अन्य लोग यह पा रहे हैं कि अधिकांश जीन एक से अधिक प्रोटीन के लिए कोड करते हैं। इसका मतलब यह है कि एक उत्परिवर्तन जो महत्वहीन प्रतीत हो सकता है क्योंकि यह ज्ञात प्रोटीन को प्रभावित नहीं करता है फिर भी उसी जीन द्वारा बनाए गए एक अलग प्रोटीन को बदल सकता है। अब, चीज़मैन और ली ने दिखाया है कि एक ही जीन से एक या एकाधिक प्रोटीन को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन रोग में अलग-अलग योगदान दे सकते हैं।

अपने पेपर में, शोधकर्ता सबसे पहले यह साझा करते हैं कि उन्होंने क्या सीखा है कि कोशिकाएं एक ही जीन से प्रोटीन के विभिन्न संस्करण उत्पन्न करने की क्षमता का उपयोग कैसे करती हैं। फिर, वे जांच करते हैं कि इन प्रोटीनों को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन बीमारी में कैसे योगदान करते हैं। सह-लेखक मार्क फ्लेमिंग और बोस्टन चिल्ड्रेन्स हॉस्पिटल के पैथोलॉजिस्ट-इन-चीफ के सहयोग से, वे उत्परिवर्तन से जुड़े दुर्लभ एनीमिया की असामान्य प्रस्तुतियों वाले रोगियों के दो केस अध्ययन प्रदान करते हैं जो रोग में निहित जीन द्वारा उत्पादित दो प्रोटीनों में से केवल एक को प्रभावित करते हैं।

“हमें उम्मीद है कि यह काम इस बात पर विचार करने के महत्व को प्रदर्शित करता है कि क्या रुचि का जीन प्रोटीन के कई संस्करण बनाता है, और प्रत्येक संस्करण की स्वास्थ्य और बीमारी में क्या भूमिका है,” ली कहते हैं। “यह जानकारी बीमारी के जीव विज्ञान की बेहतर समझ, बेहतर निदान और शायद एक दिन इन बीमारियों के इलाज के लिए उपयुक्त उपचारों को जन्म दे सकती है।”

इस पर पुनर्विचार करना कि कोशिकाएँ जीन का उपयोग कैसे करती हैं

कोशिकाओं के पास प्रोटीन के विभिन्न संस्करण बनाने के कई तरीके होते हैं, लेकिन चीज़मैन और ली का अध्ययन आनुवंशिक कोड से प्रोटीन उत्पादन के दौरान होता है। सेलुलर मशीनें आनुवंशिक अनुक्रम के निर्देशों के अनुसार प्रत्येक प्रोटीन का निर्माण करती हैं जो “स्टार्ट कोडन” से शुरू होता है और “स्टॉप कोडन” पर समाप्त होता है।

हालाँकि, कुछ आनुवंशिक अनुक्रमों में एक से अधिक प्रारंभ कोडन होते हैं, जिनमें से कई स्पष्ट दृष्टि से छिपे होते हैं। यदि सेलुलर मशीनरी पहले स्टार्ट कोडन को छोड़ देती है और दूसरे कोडन का पता लगाती है, तो यह प्रोटीन का एक छोटा संस्करण बना सकता है। अन्य मामलों में, मशीनरी एक ऐसे खंड का पता लगा सकती है जो अनुक्रम में उसके सामान्य प्रारंभिक स्थान की तुलना में पहले एक बिंदु पर एक प्रारंभ कोडन जैसा दिखता है, और प्रोटीन का एक लंबा संस्करण तैयार कर सकता है।

ये घटनाएँ गलतियों की तरह लग सकती हैं: कोशिका की मशीनरी गलती से सही प्रोटीन का गलत संस्करण बना देती है। इसके विपरीत, इन वैकल्पिक प्रारंभिक स्थानों से प्रोटीन उत्पादन कोशिका जीव विज्ञान की एक महत्वपूर्ण विशेषता है जो सभी प्रजातियों में मौजूद है। जब ली ने पता लगाया कि कब कुछ जीन कई प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए विकसित हुए, तो उन्होंने पाया कि यह एक सामान्य, मजबूत प्रक्रिया है जो लाखों वर्षों से विकासवादी इतिहास में संरक्षित है।

Ly दिखाता है कि इसका एक कार्य कोशिका के विभिन्न भागों में प्रोटीन के संस्करण भेजना है। कई प्रोटीनों में ज़िप कोड जैसे अनुक्रम होते हैं जो कोशिका की मशीनरी को बताते हैं कि उन्हें कहाँ वितरित करना है ताकि प्रोटीन अपना काम कर सकें। Ly को ऐसे कई उदाहरण मिले जिनमें एक ही प्रोटीन के लंबे और छोटे संस्करणों में अलग-अलग ज़िप कोड थे और कोशिका के भीतर अलग-अलग स्थानों पर समाप्त हो गए।

विशेष रूप से, Ly को ऐसे कई मामले मिले जिनमें प्रोटीन का एक संस्करण माइटोकॉन्ड्रिया में समाप्त हो गया, संरचनाएं जो कोशिकाओं को ऊर्जा प्रदान करती हैं, जबकि दूसरा संस्करण कहीं और समाप्त हो गया। ऊर्जा उत्पादन की आवश्यक प्रक्रिया में माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका के कारण, माइटोकॉन्ड्रियल जीन में उत्परिवर्तन अक्सर बीमारी में शामिल होते हैं।

ली ने सोचा कि क्या होगा जब एक बीमारी पैदा करने वाला उत्परिवर्तन प्रोटीन के एक संस्करण को समाप्त कर देता है लेकिन दूसरे को बरकरार रखता है, जिससे प्रोटीन केवल अपने दो इच्छित गंतव्यों में से एक तक पहुंच पाता है। उन्होंने यह देखने के लिए कि क्या ऐसे मामले मौजूद हैं, दुर्लभ बीमारियों वाले लोगों की आनुवांशिक जानकारी वाले डेटाबेस को देखा और पाया कि ऐसा होता है। वास्तव में, ऐसे हजारों मामले हो सकते हैं। हालाँकि, लोगों तक पहुंच के बिना, Ly के पास यह जानने का कोई तरीका नहीं था कि लक्षणों और बीमारी की गंभीरता के संदर्भ में इसके परिणाम क्या होंगे।

इस बीच, चीज़मैन ने अनुसंधान खोज से नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग तक मार्ग में तेजी लाने के लिए व्हाइटहेड इंस्टीट्यूट और अस्पताल के शोधकर्ताओं और चिकित्सकों के बीच सहयोग को बढ़ावा देने के लिए बोस्टन चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल के साथ काम करना शुरू कर दिया था। इन प्रयासों के माध्यम से, चीज़मैन और ली की मुलाकात फ्लेमिंग से हुई।

फ्लेमिंग के रोगियों के एक समूह में एसआईएफडी नामक एक प्रकार का एनीमिया है – बी-सेल इम्युनोडेफिशिएंसी, आवधिक बुखार और विकासात्मक देरी के साथ साइडरोबलास्टिक एनीमिया – जो टीआरएनटी 1 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है। TRNT1 उन जीनों में से एक है जिसे Ly ने अपने प्रोटीन के माइटोकॉन्ड्रियल संस्करण और एक अन्य संस्करण के उत्पादन के रूप में पहचाना था जो कहीं और समाप्त होता है: नाभिक में।

फ्लेमिंग ने Ly के साथ अज्ञात रोगी डेटा साझा किया, और Ly को आनुवंशिक डेटा में रुचि के दो मामले मिले। अधिकांश रोगियों में उत्परिवर्तन था जिसने प्रोटीन के दोनों संस्करणों को ख़राब कर दिया था, लेकिन एक रोगी में उत्परिवर्तन था जिसने प्रोटीन के केवल माइटोकॉन्ड्रियल संस्करण को समाप्त कर दिया था, जबकि दूसरे रोगी में उत्परिवर्तन था जिसने केवल परमाणु संस्करण को समाप्त कर दिया था।

जब Ly ने अपने परिणाम साझा किए, तो फ्लेमिंग ने खुलासा किया कि उन दोनों रोगियों में SIFD की बहुत ही असामान्य प्रस्तुतियाँ थीं, जो Ly की परिकल्पना का समर्थन करती हैं कि प्रोटीन के विभिन्न संस्करणों को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन के अलग-अलग परिणाम होंगे। जिस रोगी के पास केवल माइटोकॉन्ड्रियल संस्करण था वह एनीमिया से पीड़ित था लेकिन विकास की दृष्टि से सामान्य था। जिस मरीज में प्रोटीन का माइटोकॉन्ड्रियल संस्करण नहीं था, उसमें विकासात्मक देरी या क्रोनिक एनीमिया नहीं था, लेकिन अन्य प्रतिरक्षा लक्षण थे, और उसके पचास वर्ष की आयु तक सही ढंग से निदान नहीं किया गया था।

संभवतः प्रत्येक रोगी की बीमारी की सटीक प्रस्तुति में योगदान देने वाले अन्य कारक भी हैं, लेकिन ली का काम उनके असामान्य लक्षणों के रहस्य को उजागर करना शुरू कर देता है।

चीज़मैन और ली अधिक चिकित्सकों को एक से अधिक प्रोटीन के लिए कोडिंग करने वाले जीन की व्यापकता के बारे में जागरूक करना चाहते हैं, ताकि वे किसी भी प्रोटीन संस्करण को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन की जांच कर सकें जो बीमारी में योगदान दे सकते हैं। उदाहरण के लिए, कई TRNT1 उत्परिवर्तन जो केवल प्रोटीन के छोटे संस्करण को खत्म करते हैं, उन्हें वर्तमान मूल्यांकन उपकरणों द्वारा रोग पैदा करने वाले के रूप में चिह्नित नहीं किया गया है।

ली और स्नातक छात्र माटेओ डि बर्नार्डो सहित चीज़मैन लैब के शोधकर्ता अब चिकित्सकों के लिए एक नया मूल्यांकन उपकरण विकसित कर रहे हैं, जिसे स्विसआइसोफॉर्म कहा जाता है, जो प्रासंगिक उत्परिवर्तन की पहचान करेगा जो विशिष्ट प्रोटीन संस्करणों को प्रभावित करते हैं, जिसमें ऐसे उत्परिवर्तन भी शामिल हैं जो अन्यथा छूट जाएंगे।

फ्लेमिंग कहते हैं, “जिमी और इयान का काम विश्व स्तर पर आनुवंशिक रोग के विभिन्न प्रकारों की व्याख्या का समर्थन करेगा और आनुवंशिक अंतर को रोग के लक्षणों में भिन्नता से जोड़ने में मदद करेगा।” “वास्तव में, हमने हाल ही में दो अन्य प्रोटीनों के केवल माइटोकॉन्ड्रियल संस्करणों को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन वाले दो अन्य रोगियों की पहचान की है, जिनके दोनों संस्करणों को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन वाले रोगियों की तुलना में हल्के लक्षण हैं।”

लंबे समय तक, शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि उनकी खोजें बीमारी के आणविक आधार को समझने और नई जीन थेरेपी विकसित करने में मदद कर सकती हैं: एक बार जब शोधकर्ता समझ जाते हैं कि कोशिका के भीतर बीमारी पैदा करने के लिए क्या गलत हुआ है, तो वे एक समाधान तैयार करने के लिए बेहतर ढंग से सुसज्जित हैं। तुरंत, शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि उनका काम चिकित्सकों और दुर्लभ बीमारियों वाले लोगों को बेहतर जानकारी प्रदान करके फर्क लाएगा।

चीज़मैन कहते हैं, “एक बुनियादी शोधकर्ता के रूप में जो आम तौर पर मरीजों के साथ बातचीत नहीं करता है, यह जानना बहुत संतोषजनक है कि आप जो काम कर रहे हैं वह विशिष्ट लोगों की मदद कर रहा है।” “जैसा कि मेरी प्रयोगशाला इस नए फोकस में परिवर्तित हो रही है, मैंने ऐसे लोगों की कई कहानियाँ सुनी हैं जो एक दुर्लभ बीमारी पर काबू पाने की कोशिश कर रहे हैं और बस उत्तर प्राप्त कर रहे हैं, और यह वास्तव में हमारे लिए प्रेरणादायक रहा है, क्योंकि हम रोग जीव विज्ञान में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करने के लिए काम करते हैं।”