आरएनए थेरेपी केआरएएस जीन को शांत करती है और कैंसर कोशिकाओं पर प्रतिरक्षा हमले को बढ़ाती है

योंग लू लिन स्कूल ऑफ मेडिसिन, नेशनल यूनिवर्सिटी ऑफ सिंगापुर (एनयूएस मेडिसिन) के शोधकर्ताओं के नेतृत्व में दो पूरक अध्ययनों ने एक नई आरएनए-आधारित चिकित्सीय रणनीति का प्रदर्शन किया है जो ट्यूमर से लड़ने के लिए शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उत्तेजित करते हुए सबसे कठिन इलाज वाले कैंसर जीन, कर्स्टन रैट सार्कोमा वायरल ऑन्कोजीन होमोलॉग (केआरएएस) में से एक को प्रभावी ढंग से लक्षित करता है।

एनयूएस इंस्टीट्यूट फॉर हेल्थ इनोवेशन एंड टेक्नोलॉजी (आईहेल्थटेक), नानयांग टेक्नोलॉजिकल यूनिवर्सिटी (एनटीयू), एजेंसी फॉर साइंस, टेक्नोलॉजी एंड रिसर्च (ए*स्टार), और अंतरराष्ट्रीय भागीदारों के सहयोगियों के साथ, सेल नमूनों और प्रयोगशाला मॉडल में अनुसंधान आयोजित किया गया था।

केआरएएस एक जीन है जो आणविक स्विच की तरह कार्य करता है जो कोशिकाओं के बढ़ने और विभाजित होने के तरीके को नियंत्रित करता है। स्वस्थ कोशिकाओं में यह स्विच आवश्यकतानुसार चालू और बंद होता है। हालाँकि, अग्न्याशय, फेफड़े और कोलोरेक्टल कैंसर सहित कई कैंसर में, केआरएएस जीन उत्परिवर्तित हो जाता है, जिससे स्विच “चालू” स्थिति में लॉक हो जाता है।

यह निरंतर सक्रियता अनियंत्रित कोशिका वृद्धि को बढ़ाती है और ट्यूमर को सामान्य प्रतिरक्षा सुरक्षा से बचने में मदद करती है। केआरएएस में उत्परिवर्तन मानव कैंसर के सबसे आम चालकों में से एक है और 90% से अधिक में पाया जाता है अग्न्याशय का कैंसर.

चूंकि केआरएएस प्रोटीन अपने सिग्नलिंग अणुओं को कसकर बांधता है और इसमें आसान-से-लक्ष्य बाइंडिंग साइट्स का अभाव होता है, इसलिए इसे लंबे समय से “असुविधाजनक” माना जाता है – जो इसे कैंसर अनुसंधान में सबसे कठिन और सबसे महत्वपूर्ण लक्ष्यों में से एक बनाता है।

अनुसंधान टीम ने उत्परिवर्ती केआरएएस जीन और एक इम्यूनोमॉड्यूलेटरी आरएनए (आईएमआरएनए) को शांत करने के लिए एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (एएसओ) का उपयोग करके एक संयोजन थेरेपी विकसित की है जो रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I (आरआईजी-आई) प्रतिरक्षा मार्ग को सक्रिय करती है।

RIG-I मार्ग हमारी कोशिकाओं में एक अलार्म प्रणाली के समान है, जहां यह वायरस का पता लगाता है और फिर खतरे से निपटने के लिए हमारी प्रतिरक्षा प्रणाली को सचेत करता है। एएसओ और आईएमएमआरएनए दोनों अणुओं को लाल रक्त कोशिका-व्युत्पन्न बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं (आरबीसीईवी) का उपयोग करके सुरक्षित रूप से वितरित किया गया था, जो न्यूक्लिक एसिड दवाओं के लिए एक प्राकृतिक, जैव-संगत वाहक है।

पहले अध्ययन में, प्रकाशित हुआ थेरानोस्टिक्सशोधकर्ताओं ने दिखाया कि संयुक्त ASO-immRNA उपचार ने केआरएएस-उत्परिवर्ती कैंसर कोशिकाओं को नष्ट कर दिया – जिसमें फेफड़े, कोलोरेक्टल और अग्नाशय के कैंसर शामिल हैं – साथ ही ऑन्कोजेनिक केआरएएस गतिविधि को अवरुद्ध करके और एंटीवायरल-जैसे प्रतिरक्षा सिग्नलिंग को ट्रिगर करके।

दोहरे उपचार ने “ठंडे” ट्यूमर को, जो आम तौर पर प्रतिरक्षा हमले से बचते हैं, “गर्म” ट्यूमर में बदल दिया, जिन्हें प्रतिरक्षा प्रणाली पहचान सकती है और हमला कर सकती है, जिससे ट्यूमर का बोझ कम हो जाता है और सामान्य कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाए बिना प्रयोगशाला अध्ययनों में जीवित रहने की संभावना बढ़ जाती है।

इन परिणामों पर आधारित, दूसरा अध्ययन, में प्रकाशित हुआ नियंत्रित रिलीज़ जर्नलपेरिटोनियल मेटास्टेसिस के साथ अग्नाशय कैंसर, मुख्य रूप से अग्नाशय डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) के लिए प्रीक्लिनिकल चरण में चिकित्सा को उन्नत किया।

पीडीएसी कैंसर के सबसे घातक रूपों में से एक है, जिसमें पांच साल तक जीवित रहने की दर 10% है। हालाँकि, प्रयोगशाला अध्ययनों में उपचार ने ट्यूमर के विकास को स्पष्ट रूप से दबा दिया, पेट का फैलाव सीमित कर दिया और लंबे समय तक जीवित रहा। महत्वपूर्ण बात यह है कि सुरक्षा परीक्षण ने प्रयोगशाला अध्ययनों में कोई अवलोकन योग्य विषाक्तता नहीं दिखाई, जो भविष्य के नैदानिक ​​​​मूल्यांकन के लिए इसकी क्षमता का समर्थन करता है।

एनयूएस मेडिसिन के फार्माकोलॉजी विभाग और इंस्टीट्यूट फॉर डिजिटल मेडिसिन (विसडीएम) के एसोसिएट प्रोफेसर मिन्ह ले ने कहा, “केआरएएस उत्परिवर्तन कैंसर कोशिकाओं को हाईजैक कर लेते हैं और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबा देते हैं, जिससे मेटास्टेसिस हो जाता है।”

“हमारा ईवी प्लेटफ़ॉर्म स्वस्थ ऊतकों को बचाते हुए म्यूटेंट को सटीक रूप से लक्षित करता है, और इंटरफेरॉन, इम्युनोजेनिक सेल डेथ और टी-सेल मेमोरी को मुक्त करने के लिए आरआईजी-आई सक्रियण के साथ केआरएएस नॉकडाउन को समन्वित करता है – ट्यूमर के विकास को रोकता है और विषाक्तता के बिना अस्तित्व को बढ़ाता है।”

नेशनल यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल (एनयूएच) के सर्जरी विभाग के हेपेटोबिलरी और अग्न्याशय सर्जरी विभाग के वरिष्ठ सलाहकार, एसोसिएट प्रोफेसर ग्लेन बोनी, जिन्होंने अध्ययन के लिए रोगी-व्युत्पन्न ऑर्गेनोइड का योगदान दिया, ने कहा, “बायोकम्पैटिबल वेसिकल्स के माध्यम से यह दोहरी न्यूक्लिक एसिड डिलीवरी केआरएएस प्रतिरोध बाधाओं पर काबू पाती है, जो पेरिटोनियल मेटास्टेसिस के इलाज के लिए एक सुरक्षित, स्केलेबल पथ की पेशकश करती है – जो पीडीएसी में एक प्रमुख अपूरित आवश्यकता है।”

एनटीयू के ली कोंग चियान स्कूल ऑफ मेडिसिन के प्रोफेसर और पेपर के सह-लेखक दहाई लुओ ने कहा, “लक्षित डिलीवरी के लिए ईवीएस की इंजीनियरिंग करके, हमने प्राकृतिक सेल दूतों को सटीक हथियारों में बदल दिया है, जिसमें कोलोरेक्टल और फेफड़े जैसे अन्य केआरएएस-आदी कैंसर की व्यापक संभावना है।”

इंस्टीट्यूट ऑफ मॉलिक्यूलर एंड सेल बायोलॉजी (आईएमसीबी), ए*स्टार और एक प्रकाशन के सह-लेखक, सहायक प्रोफेसर जोनाथन लोह युइन-हान, ने कहा, “केआरएएस-लक्ष्यित एएसओ और आरआईजी-आई एगोनिस्ट का यह अभिनव संयोजन बाह्य कोशिकीय पुटिकाओं के माध्यम से ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को पुन: प्रोग्राम करता है, जो केआरएएस-संचालित कैंसर को बदलने और हमें इसके करीब लाने की दिशा में एक नया रास्ता दिखाता है। जीवन बचाने और कैंसर के उपचार में क्रांतिकारी बदलाव लाने की क्षमता वाली प्रभावी, वैयक्तिकृत इम्यूनोथेरेपी।”

अनुसंधान न्यूक्लिक एसिड-आधारित उपचारों के लिए सुरक्षित और बहुमुखी वाहक के रूप में बाह्य कोशिकीय पुटिकाओं की बढ़ती क्षमता पर प्रकाश डालता है। अग्न्याशय के कैंसर से परे, प्लेटफ़ॉर्म को अन्य केआरएएस-संचालित घातकताओं के लिए अनुकूलित किया जा सकता है और उपचार के परिणामों में सुधार के लिए मौजूदा इम्यूनोथेरेपी के साथ जोड़ा जा सकता है।