अध्ययन मस्तिष्क में मुक्त कणों के स्रोत का पता लगाता है जो मनोभ्रंश को बढ़ावा दे सकता है

वेइल कॉर्नेल मेडिसिन अध्ययन के अनुसार, एस्ट्रोसाइट्स नामक गैर-न्यूरोनल मस्तिष्क कोशिकाओं में एक विशिष्ट साइट पर उत्पन्न होने वाले मुक्त कण मनोभ्रंश को बढ़ावा दे सकते हैं। ये निष्कर्ष, प्रकाशित में प्रकृति चयापचयने प्रदर्शित किया कि इस साइट को अवरुद्ध करने से मस्तिष्क की सूजन कम हो गई और न्यूरॉन्स सुरक्षित हो गए, जिससे फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया और अल्जाइमर रोग सहित न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए एक उपन्यास चिकित्सीय दृष्टिकोण का सुझाव दिया गया।

“मैं वास्तव में इस काम की अनुवाद क्षमता के बारे में उत्साहित हूं,” फील फैमिली ब्रेन एंड माइंड रिसर्च इंस्टीट्यूट में फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया रिसर्च के नान और स्टीफन स्विड एसोसिएट प्रोफेसर और वेइल कॉर्नेल में एपेल अल्जाइमर रोग रिसर्च इंस्टीट्यूट के सदस्य डॉ. अन्ना ऑर ने कहा, जिन्होंने इस शोध का सह-नेतृत्व किया। “अब हम विशिष्ट तंत्रों को लक्षित कर सकते हैं और उन सटीक साइटों पर जा सकते हैं जो बीमारी के लिए प्रासंगिक हैं।”

शोधकर्ताओं ने माइटोकॉन्ड्रिया पर ध्यान केंद्रित किया – कोशिकाओं के अंदर चयापचय संरचनाएं जो भोजन से ऊर्जा उत्पन्न करती हैं और इस प्रक्रिया में, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के रूप में ज्ञात अणुओं को छोड़ती हैं। निम्न स्तर पर, आरओएस कोशिका कार्य में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, लेकिन अधिक मात्रा में या गलत समय पर उत्पादित होने पर वे हानिकारक हो सकते हैं।

“दशकों के शोध से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस का पता चलता है,” वेइल कॉर्नेल के फील फैमिली ब्रेन एंड माइंड रिसर्च इंस्टीट्यूट में न्यूरोसाइंस में शोध के सहायक प्रोफेसर डॉ. एडम ऑर ने कहा, जिन्होंने इस शोध का सह-नेतृत्व किया।

इन रोग संबंधी संबंधों को देखते हुए, न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों से निपटने के कुछ प्रयास इन रासायनिक रिसाव को रोकने के लिए एंटीऑक्सिडेंट का उपयोग करने पर केंद्रित हैं। “लेकिन नैदानिक ​​​​अध्ययनों में परीक्षण किए गए अधिकांश एंटीऑक्सीडेंट विफल रहे हैं,” डॉ. एडम ऑर ने कहा। “सफलता की कमी आरओएस को उनके स्रोत पर अवरुद्ध करने और सेल चयापचय में बदलाव किए बिना चुनिंदा रूप से ऐसा करने में एंटीऑक्सिडेंट की अक्षमता से संबंधित हो सकती है।”

जब वे पोस्टडॉक्टरल फेलो थे, तब डॉ. एडम ऑर ने इस समस्या का समाधान खोजा। उन्होंने कहा, “मैंने अणुओं की पहचान करने के लिए एक अद्वितीय दवा-खोज मंच विकसित किया है जो अन्य माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों को परेशान किए बिना माइटोकॉन्ड्रिया में एकल साइटों से आरओएस उत्पादन को दबा देता है।” शोधकर्ताओं ने S3QELs (“सीक्वेल”) नामक कई छोटे अणुओं की पहचान की, जिनमें ROS को अवरुद्ध करने की चिकित्सीय क्षमता हो सकती है।

स्रोत को लक्षित करना

शोधकर्ताओं ने कॉम्प्लेक्स III को लक्षित किया, जो ऑक्सीडेटिव चयापचय के लिए एक साइट है जो माइटोकॉन्ड्रिया से आरओएस को कोशिका के बाकी हिस्सों में धकेलती है, जहां आरओएस महत्वपूर्ण सेलुलर घटकों को बाधित करने की अधिक संभावना है।

उन्हें यह जानकर आश्चर्य हुआ कि आरओएस न्यूरॉन्स के स्वयं के माइटोकॉन्ड्रिया से नहीं आया था, बल्कि न्यूरॉन्स के साथ संवर्धित एस्ट्रोसाइट्स, सहायक कोशिकाओं द्वारा निर्मित हुआ था। ऑर प्रयोगशाला में स्नातक छात्र और मुख्य लेखक डैनियल बार्नेट ने कहा, “जब हमने एस3क्यूईएल को जोड़ा, तो हमें महत्वपूर्ण न्यूरोनल सुरक्षा मिली, लेकिन केवल एस्ट्रोसाइट्स की उपस्थिति में।” “इससे पता चलता है कि कॉम्प्लेक्स III से आने वाला आरओएस कम से कम कुछ न्यूरोनल विकृति का कारण बनता है।”

अतिरिक्त प्रयोगों से पता चला कि एस्ट्रोसाइट्स को रोग-संबंधी कारकों, जैसे कि न्यूरोइन्फ्लेमेटरी अणुओं या मनोभ्रंश से जुड़े प्रोटीन, जैसे अमाइलॉइड-बीटा, के संपर्क में लाने से कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन को बढ़ावा मिला। S3QELs ने इस वृद्धि में से अधिकांश को दबा दिया, जबकि सेलुलर ROS के अन्य संभावित स्रोतों को अवरुद्ध करना प्रभावी नहीं था।

बार्नेट ने निर्धारित किया कि आरओएस न्यूरोलॉजिकल रोग से जुड़े कुछ प्रतिरक्षा और चयापचय प्रोटीन को ऑक्सीकरण करता है। उन्होंने यह भी पाया कि यह हजारों जीनों की गतिविधि को प्रभावित करता है, विशेष रूप से वे जो मस्तिष्क की सूजन में शामिल होते हैं और मनोभ्रंश से जुड़े होते हैं।

विशिष्टता की यह डिग्री अप्रत्याशित और दिलचस्प थी। डॉ. अन्ना ऑर ने कहा, “इन तंत्रों की सटीकता की पहले सराहना नहीं की गई थी, खासकर मस्तिष्क कोशिकाओं में नहीं।” “यह एक बहुत ही सूक्ष्म प्रक्रिया का सुझाव देता है जिसमें विशिष्ट ट्रिगर विशिष्ट लक्ष्यों को प्रभावित करने के लिए विशिष्ट माइटोकॉन्ड्रियल साइटों से आरओएस को प्रेरित करते हैं।”

विशिष्टता प्रमुख है

जब शोधकर्ताओं ने अपने S3QEL ROS अवरोधक को फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया के एक माउस मॉडल को खिलाया, तो उन्होंने पाया कि इसने एस्ट्रोसाइट सक्रियण को कम कर दिया, न्यूरोइन्फ्लेमेटरी जीन को कुंद कर दिया और डिमेंशिया के रोगियों में देखे जाने वाले ताऊ संशोधन को कम कर दिया – तब भी जब रोग प्रक्रिया शुरू होने के बाद उपचार शुरू किया गया था। S3QEL के साथ लंबे समय तक इलाज करने से चूहों में जीवनकाल बढ़ गया, इसे अच्छी तरह से सहन किया गया और इसका कोई स्पष्ट दुष्प्रभाव नहीं हुआ, जिसे डॉ. अन्ना ऑर इसकी अनूठी विशिष्टता का श्रेय देती हैं।

टीम को औषधीय रसायनज्ञ डॉ. सुभाष सिन्हा, ब्रेन एंड माइंड रिसर्च इंस्टीट्यूट में तंत्रिका विज्ञान में अनुसंधान के प्रोफेसर और वेइल कॉर्नेल में एपेल अल्जाइमर रोग अनुसंधान संस्थान के सदस्य के सहयोग से यौगिकों को एक नए प्रकार के चिकित्सीय के रूप में विकसित करने की उम्मीद है।

साथ ही, शोधकर्ता यह पता लगाना जारी रखेंगे कि रोग से जुड़े कारक मस्तिष्क में आरओएस उत्पादन को कैसे प्रभावित करते हैं। वे यह जांचने की भी योजना बना रहे हैं कि क्या न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी के बढ़ते या घटे हुए जोखिम से जुड़े जीन विशिष्ट माइटोकॉन्ड्रियल साइटों से आरओएस पीढ़ी को प्रभावित करते हैं।

डॉ. एडम ऑर ने कहा, “अध्ययन ने वास्तव में मुक्त कणों के बारे में हमारी सोच को बदल दिया है और जांच के कई नए रास्ते खोल दिए हैं।” इन निष्कर्षों में सूजन और न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए नए शोध दृष्टिकोण खोलने की क्षमता है पर प्रकाश डाला जर्नल लेख में.