अध्ययन में टीडीपी-43 के एक्सोनल संचय और एएलएस में संबंधित तंत्रिका क्षति को संचालित करने वाले तंत्र का खुलासा किया गया है

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) एक न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है जो प्रगतिशील मांसपेशियों की बर्बादी और अंग पक्षाघात की विशेषता है। यह न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थिति मोटर न्यूरॉन्स, मांसपेशियों को नियंत्रित करने वाली तंत्रिका कोशिकाओं के क्रमिक विनाश के परिणामस्वरूप होती है।

पिछले तंत्रिका विज्ञान अध्ययनों ने एक टीएआर डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन की पहचान की है जो एएलएस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसे टीडीपी-43 के रूप में जाना जाता है। यह प्रोटीन, जो आम तौर पर आरएनए प्रसंस्करण को नियंत्रित करता है (यानी, कोशिकाओं के अंदर आनुवंशिक जानकारी कैसे प्रबंधित की जाती है), एएलएस से निदान रोगियों के एक्सोन (यानी, तंत्रिका फाइबर) में असामान्य रूप से जमा पाया गया था।

तेल अवीव विश्वविद्यालय, शीबा मेडिकल सेंटर और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने एक अध्ययन किया जिसका उद्देश्य उन तंत्रों की और खोज करना है जो अक्षतंतु में टीडीपी-43 के इस स्थानीय एकत्रीकरण को रेखांकित करते हैं।

उनका पेपर, प्रकाशित में प्रकृति तंत्रिका विज्ञानएक नए मांसपेशी-से-न्यूरॉन संचार मार्ग को उजागर करता है जिसे एएलएस वाले व्यक्तियों में धीरे-धीरे समझौता किया जा सकता है।

पेपर के वरिष्ठ लेखक एरन पर्लसन ने मेडिकल एक्सप्रेस को बताया, “यह परियोजना एएलएस में एक्सॉन और न्यूरोमस्कुलर जंक्शन (मोटर न्यूरॉन एक्सॉन और मांसपेशियों के बीच मिलन बिंदु) के अध: पतन को ट्रिगर करने वाली शुरुआती घटनाओं को समझने के हमारे निरंतर प्रयास से विकसित हुई है।”

“जब न्यूरोमस्कुलर जंक्शन खराब हो जाता है, तो यह पक्षाघात का कारण बनता है, इसलिए यह समझना बहुत महत्वपूर्ण है कि ऐसा क्यों होता है। हमारे पिछले काम में, हमने दिखाया था कि टीडीपी -43, एक प्रोटीन जो नाभिक में अपनी भूमिका के लिए लंबे समय तक अध्ययन किया गया है, कोशिका शरीर से दूर, अक्षतंतु और न्यूरोमस्कुलर जंक्शन पर भी महत्वपूर्ण कार्य करता है।

“महत्वपूर्ण बात यह है कि इसकी पहचान मरीजों की मांसपेशियों की बायोप्सी में बीमारी के दौरान बहुत पहले ही कर ली गई थी, जिसका शीबा मेडिकल सेंटर के न्यूरोलॉजिस्ट डॉ. अमीर डोरी ने चिकित्सकीय और रोगविज्ञानी मूल्यांकन किया था।”

अपने पहले के अध्ययनों में, पर्लसन और उनके सहयोगियों ने पाया कि टीडीपी-43 जीन माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन सहित विभिन्न प्रोटीनों के स्थानीय संश्लेषण और उत्पादन को नियंत्रित करता है। ये प्रोटीन हैं जो एक्सॉन के स्वस्थ कामकाज और तनाव के बाद उनकी रिकवरी के लिए महत्वपूर्ण माने जाते हैं।

अपने पिछले निष्कर्षों के आधार पर, शोधकर्ताओं ने उन तंत्रों का अनावरण किया जो अक्षतंतु में टीडीपी-43 के स्तर को नियंत्रित करते हैं। उनकी आशा इस बात पर प्रकाश डालने की थी कि यह डीएनए/आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन एएलएस से पीड़ित रोगियों के अक्षतंतु में स्थानीय रूप से क्यों जमा होने लगता है, जिससे तंत्रिकाओं और न्यूरोमस्कुलर जंक्शनों (एनएमजे) में गिरावट आती है – मोटर न्यूरॉन्स और मांसपेशी फाइबर के बीच संबंध, जो अंततः मांसपेशियों को अनुबंधित करने की अनुमति देते हैं।

पर्लसन ने बताया, “स्थानीय टीडीपी-43 संचय को चलाने वाले तंत्र की जांच करने के लिए, हमने मानव एएलएस बायोप्सी, ट्रांसजेनिक माउस मॉडल और माइक्रोफ्लुइडिक कक्षों में उगाए गए न्यूरॉन-मांसपेशी सह-संस्कृतियों को जोड़ा जो हमें एनएमजे का अलगाव में अध्ययन करने की अनुमति देते हैं।”

“इमेजिंग, आरएनए अनुक्रमण और आणविक/सेलुलर उपकरणों का उपयोग करके, हमने पता लगाया कि कैसे टीडीपी-43 प्रोटीन स्थानीय रूप से अक्षतंतु में संश्लेषित होता है और माइक्रोआरएनए जैसे मांसपेशी-व्युत्पन्न संकेत उस प्रक्रिया को कैसे प्रभावित और नियंत्रित करते हैं।”

शोधकर्ताओं द्वारा किए गए प्रयोगों से मांसपेशियों और मोटर न्यूरॉन्स के बीच एक संचार मार्ग की खोज हुई जो एएलएस में बाधित हो सकता है। विशेष रूप से, टीम ने पाया कि मांसपेशियां छोटे अणु miR-126a-5p युक्त छोटे बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं (ईवी) को जारी करके मोटर न्यूरॉन्स के साथ संचार करती हैं।

miR-126a-5p एक RNA अणु है जो आम तौर पर “ब्रेक” के रूप में कार्य करता है, जो TDP-43 के अत्यधिक स्थानीय उत्पादन को रोकता है। हालांकि, एएलएस में, यह मांसपेशी-से-अक्षतंतु संचार बाधित हो जाता है, जिससे एमआईआर-126 का स्तर गिर जाता है, जो बदले में अत्यधिक स्थानीय संश्लेषण और टीडीपी-43 के संचय को प्रेरित करता है।

पर्लसन ने कहा, “यह बिल्डअप एकत्रीकरण बनाता है जो एक्सॉन/एनएमजे में टीडीपी43 के सामान्य एक्सोनल फ़ंक्शन में हस्तक्षेप करता है, स्थानीय एक्सोनल/एनएमजे प्रोटीन उत्पादन को नियंत्रित करता है, जिससे एक्सॉन और एनएमजे अध: पतन होता है और मोटर गिरावट में योगदान होता है।”

“जब हमने एएलएस माउस मॉडल और मानव सह-संस्कृतियों में एमआईआर-126 को बहाल किया, तो हमने सुरक्षात्मक प्रभाव देखा, टीडीपी-43 एकत्रीकरण कम किया, स्वस्थ एनएमजे और रोग के लक्षणों में देरी की। महत्वपूर्ण बात यह है कि इस नए अध्ययन में, हमने यह भी प्रदर्शित किया कि सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी1) एएलएस रोगियों, माउस मॉडल और मानव आईपीएससी-व्युत्पन्न मोटर न्यूरॉन्स के अक्षतंतु के साथ स्पष्ट टीडीपी-43 विकृति है।

“यह एक महत्वपूर्ण खोज है क्योंकि पारंपरिक रूप से माना जाता था कि SOD1-लिंक्ड ALS TDP-43 विकृति नहीं दिखाता है।”

अनिवार्य रूप से, टीम के निष्कर्षों से पता चलता है कि SOD1 जीन (यानी, SOD1 ALS) में उत्परिवर्तन से जुड़ा ALS का एक ज्ञात रूप मांसपेशियों के पास की नसों में TDP-43 के स्थानीय संचय के साथ परिवर्तित हो जाता है। हालांकि यह इंगित नहीं करता है कि SOD1 ALS के इलाज के लिए डिज़ाइन की गई चिकित्सा से अन्य ALS रोगियों को भी लाभ हो सकता है, लेकिन यह दर्शाता है कि प्रसिद्ध SOD1 ALS पशु मॉडल का उपयोग miR-126a-5p दवा विकास के लिए किया जा सकता है।

नए अध्ययन इन शोधकर्ताओं द्वारा उजागर किए गए ट्रांससेलुलर संचार मार्ग का और पता लगा सकते हैं, जो एएलएस उपचार के लिए एक व्यवहार्य लक्ष्य साबित हो सकता है। पर्लसन और उनके सहयोगियों ने अब उन तंत्रों का अध्ययन जारी रखने की योजना बनाई है जो एक्सोनल और एनएमजे अध: पतन को संचालित करते हैं, साथ ही अपनी खोजों को चिकित्सीय दृष्टिकोण में अनुवाद करने का भी प्रयास कर रहे हैं।

पर्लसन ने कहा, “विशेष रूप से, हमारा लक्ष्य एएलएस के संभावित उपचार के रूप में एमआईआर-126 को उसके सामान्य स्तर पर बहाल करना है।”

“इस दिशा में आगे बढ़ने के लिए, हम एक अनुभवी एएवी जीन थेरेपी कंपनी या शोधकर्ता के साथ सहयोग की तलाश कर रहे हैं जो एमआईआर-126 को क्लिनिक में लाने में हमारी मदद कर सके।

“सही साझेदारी के साथ, हमारा मानना ​​है कि लगभग एक वर्ष के भीतर, हम नैदानिक ​​​​परीक्षणों की शुरुआत को सक्षम करने के लिए विषाक्तता, जैव वितरण और नियामक अध्ययन सहित प्रमुख प्रीक्लिनिकल चरणों को पूरा कर सकते हैं। हम विशेष रूप से उन विशेषज्ञों के साथ काम करने में रुचि रखते हैं जिनके पास एएवी वेक्टर डिजाइन, विकास और नैदानिक ​​​​अनुवाद में व्यावहारिक अनुभव है।”

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